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-PADCEV 与 pembrolizumab联合疗法基于突破性的 EV-302 研究获得批准

- 确证性试验发现，与标准含铂化疗相比，PADCEV 与 pembrolizumab联合用药延长中位总生存期近一倍

2023年12月15日，东京和纽约-- --安斯泰来制药集团（TSE：4503，总裁兼首席执行官：冈村直树， "安斯泰来"）和辉瑞制药公司（NYSE: PFE）今天宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已于2023年12月15日批准PADCEV®（enfortumab vedotin-ejfv，抗体偶联药物[ADC]）与KEYTRUDA®（pembrolizumab，PD-1抑制剂）联合用药用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者。该联合疗法是首个获准替代含铂化疗的疗法，而含铂化疗是目前治疗la/mUC的一线标准疗法。

 这一批准是基于EV-302 3期临床研究（又称KEYNOTE-A39）的结果。研究结果表明，与含铂化疗相比，该联合疗法可使既往未经治疗的la/mUC患者的中位总生存期（OS）和中位无进展生存期（PFS）延长近一倍。EV-302研究结果已在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的主席会议上公布。EV-302也是美国加速批准该联合疗法用于治疗顺铂不耐受的la/mUC成年患者（2023年4月获批）的确证性试验，并将适应证扩展至顺铂耐受患者。EV-302 研究还将作为全球注册申请提供依据。 

Ahsan Arozullah，医学博士、公共卫生硕士、安斯泰来高级副总裁兼肿瘤学领域开发负责人 “该疗法于今日获得FDA的批准，标志着晚期膀胱癌疗法的根本性改变，为成千上万饱受此种侵袭性疾病影响的美国人带来了希望。该疗法的获批令人瞩目，因为这是首个被证明优于含铂化疗的治疗方案，而含铂化疗在过去几十年间都是晚期尿路上皮癌治疗的金标准疗法。” 

Roger Dansey，医学博士，辉瑞制药公司肿瘤学首席研发官 “在EV-302 3期研究中，PADCEV和pembrolizumab联合用药疗法为晚期膀胱癌患者带来了生存期获益，与化疗相比，中位总生存期和中位无进展生存期几乎翻倍。我们希望这一联合疗法的获批能够改变晚期膀胱癌的标准疗法，让患者赢得更多与亲友相聚的时光。” 

与含铂化疗相比，EV-302研究达到了总生存期和无进展生存期两个主要终点。联合疗法的中位总生存期为31.5个月（95% CI：25.4-NR），而化疗的中位总生存期为16.1个月（95% CI：13.9-18.3），即与化疗组相比，联合疗法组患者的死亡风险降低了53%（危险比=0.47；95% 置信区间[CI]：0.38-0.58；P<0.00001）。联合用药的中位无进展生存期为12.5个月（95% CI：10.4-16.6），而化疗的中位无进展生存期为6.3个月（95% CI：6.2-6.5），即与化疗组相比，联合疗法组患者的癌症进展或死亡风险降低了55%（HR=0.45；95% CI：（0.38-0.54）；P<0.00001）。在包括顺铂耐受性和PD-L1表达水平在内的预设亚组中观察到了一致的总生存期和无进展生存期结果。在顺铂耐受亚组和顺铂不耐受亚组（人数分别为244人和198人），死亡风险分别降低了47%和57%，病情进展或死亡风险分别降低了52%和57%。PD-L1低表达亚组和PD-L1高表达亚组（分别为184和254人）的死亡风险分别降低了56%和51%，病情进展或死亡风险分别降低了50%和58%。 

与enfortumab vedotin和pembrolizumab联合用药治疗相关的最常见（≥20%）的所有级别不良事件（AEs），包括实验室异常，有天门冬氨酸氨基转移酶升高、肌酐升高、皮疹、血糖升高、周围神经病变、脂肪酶升高、淋巴细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高、 血红蛋白降低、疲劳、钠降低、磷酸盐降低、白蛋白降低、瘙痒、腹泻、脱发、体重降低、食欲降低、尿酸盐升高、中性粒细胞降低、钾降低、干眼症、恶心、便秘、钾升高、消化不良、尿路感染和血小板降低。EV-302研究的安全性结果与之前EV-103研究中顺铂不耐受的la/mUC患者使用该联合疗法的安全性结果一致。没有发现新的安全性问题。 

请参阅本新闻稿结尾处的“重要安全信息”，包括 PADCEV（enfortumab vedotin-ejfv）的黑框警告。 

Thomas Powle，英国皇家内科医学院研究生，医学博士，伦敦大学玛丽皇后学院泌尿生殖肿瘤学教授；伦敦巴茨癌症中心主管；EV-302临床研究的主要研究者 “晚期膀胱癌是肿瘤相关死亡的常见病因。EV-302研究中的总生存期获益表明，PADCEV与pembrolizumab联合疗法有可能为局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的一线治疗带来可能性。在我看来，在此类患者的系统治疗方面，此种联合疗法较含铂化疗方案取得了重大进展。” 

Andrea Maddox-Smith，膀胱癌宣传网络首席执行官 “尽管在晚期膀胱癌治疗方面，已经取得了多项进展，但仍需要能延长患者生命的疗法。我们很高兴 FDA 批准了这一新的治疗方案，也很高兴此种方案将为膀胱癌患者群体带来希望。” 

关于EV-302 

EV-302试验是一项开放标签、随机、对照3期试验，用于评估enfortumab vedotin + pembrolizumab联合用药与化疗相比对既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的疗效。该试验招募了886名既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌且能耐受含铂化疗的患者，无论其PD-L1表达。患者随机接受enfortumab vedotin + pembrolizumab联合用药治疗或化疗。该试验的双重主要终点是根据实体瘤疗效评价标准1.1（RECIST v1.1），经盲态独立中心阅片（BICR）确定总生存期和无进展生存期。次要终点包括根据实体瘤疗效评价标准1.1经盲态独立中心阅片的客观缓解率和安全性。 

关于膀胱和尿路上皮癌症  

尿路上皮癌或膀胱癌源于尿路上皮细胞，这些细胞分布在尿道、膀胱、输尿管、肾盂及一些其他器官中。

i  如果膀胱癌已经扩散到周边器官或肌肉，则其被称为局部晚期疾病。如果肿瘤已经扩散到身体其他部位，则其被称为转移性疾病。

ii  据报道，全球每年约有57.3万名患者确诊患有膀胱癌，约21.2万名患者死于膀胱癌。

iii  美国2023年预计82,290名患者被诊断为膀胱癌。

iv  尿路上皮癌占所有膀胱癌病例的90%，也会发生在肾盂、输尿管和尿道。

ii  约有12%的病例在被发现时为局部晚期或转移性尿路上皮癌。v 

进行中的研究性试验 

EV-302临床试验（NCT04223856）是一项非盲、随机、对照的3期临床试验，旨在评估enfortumab vedotin与pembrolizumab联合用药与化疗相比，在既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）且能耐受含铂化疗患者中的疗效，无论其PD-L1表达。 

EV-103临床试验（NCT03288545）是一项正在进行中的多队列、非盲、多中心1b/2期临床试验，旨在研究 enfortumab vedotin 单独用药或与pembrolizumab联合用药和/或化疗用于一线或二线治疗患有局部晚期或转移性尿路上皮癌及肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的疗效。 

目前安斯泰来正在一项全面计划中开展对enfortumab vedotin与pembrolizumab联合用药治疗多阶段尿路上皮癌的研究，其中包括肌层浸润性膀胱癌的两项3期临床试验EV-304（NCT04700124，也被称为KEYNOTE-B15试验）和EV-303（NCT03924895, 也被称为KEYNOTE-905试验）。enfortumab vedotin与pembrolizumab联合用药用于治疗肌层浸润性膀胱癌患者的安全性和疗效尚未证实。 

EV-202试验（NCT04225117）是一项正在进行中的多队列、非盲、多中心2期临床试验，旨在研究enfortumab vedotin单独用药对先前接受过治疗的晚期实体瘤患者的疗效。该试验还有一个队列，旨在研究enfortumab vedotin与pembrolizumab联合用药治疗既往未经治疗的复发转移的头颈部鳞状细胞癌。 

关于enfortumab vedotin 

Enfortumab Vedotin是一种同类首创的、直接作用于Nectin-4（位于细胞表面的一种蛋白，在膀胱癌中高度表达）的抗体-药物偶联药物。vi非临床数据显示，Enfortumab Vedotin的抗癌活性是由于其与表达Nectin-4蛋白的细胞结合，然后将抗肿瘤成分单甲基澳瑞他汀E（MMAE）内化并释放到细胞中，导致细胞停止增殖（细胞周期阻滞）和程序性细胞死亡（凋亡）。vii 

重要安全信息 

黑框警告：严重的皮肤反应 

• enfortumab vedotin-ejfv可导致严重和致命的皮肤不良反应，包括Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN），该类皮肤不良反应主要发生在治疗的第一周期，但在随后周期亦可能发生。 

• 密切监测患者的皮肤反应。 

• 对疑似SJS或TEN或严重的皮肤反应，应立即停用enfortumab vedotin-ejfv并考虑转诊至专业护理。 

• 对确诊SJS或TEN，或者4级或复发性3级皮肤反应患者，应永久停用enfortumab vedotin-ejfv。 

欲了解更详细的信息，请点击访问这里。. 

关于安斯泰来 

安斯泰来制药集团是一家制药企业，业务遍及全球70多个国家和地区。目前，我们正在推进“焦点领域的研究策略（Focus Area Approach）”，旨在通过聚焦生理机制和治疗手段，确定持续研发新药的机会，解决尚未被满足的医疗需求。与此同时，我们正在将目光投向处方药以外的业务领域，将我们的专业技能和知识与不同领域外部合作伙伴的尖端技术相结合，打造Rx+®医疗解决方案。通过这些努力，安斯泰来立志处于不断变化的医疗行业的最前沿，将科学的进步转变为患者的价值。更多信息，请访问我们的网站https://www.astellas.com/en。 

关于辉瑞肿瘤 

在辉瑞肿瘤学，我们处于癌症治疗新时代的前沿。 我们行业领先的产品组合和广泛的产品线包括从多个角度攻击癌症的改变游戏规则的作用机制，包括抗体药物偶联物 (ADC)、小分子、双特异性药物和其他免疫疗法。 我们专注于为全球最常见的癌症提供变革性疗法，包括乳腺癌、泌尿生殖癌和血液恶性肿瘤，以及黑色素瘤、胃肠道癌、妇科和胸部肿瘤，其中包括肺癌。 在科学的推动下，我们致力于加速突破，以延长和改善患者的生命。 

关于安斯泰来、辉瑞与默克的合作 

安斯泰来和Seagen与默沙东公司共同签署了一项临床合作协议，以评估安斯泰来公司和Seagen的 enfortumab vedotin联合默沙东公司的pembrolizumab（帕博利珠单抗）联合用药治疗此前未接受过治疗的转移性尿路上皮癌患者的疗效。正如之前宣布的，辉瑞公司于 2023 年 12 月 14 日成功完成对 Seagen 的收购。 KEYTRUDA是Merck Sharp & Dohme Corp. 的注册商标，该公司是美国新泽西州拉韦市 Merck & Co., Inc. 的子公司。 

安斯泰来警戒声明 

本新闻稿中，有关当前计划、估计、战略和信念以及其他非历史事实的陈述，均为关于安斯泰来未来表现的前瞻性陈述。这些陈述是根据管理层结合当前可获得的信息而形成的当前假设和信念得出的，并涉及已知和未知的风险与不确定性。许多因素可能导致实际结果与前瞻性陈述中讨论的结果产生重大差异。这些因素包括但不限于：（i）与制药市场有关的一般经济条件和法律法规的变化，（ii）货币汇率波动，（iii）新产品上市的延迟，（iv）安斯泰来无法有效地销售现有产品和新产品，（v）安斯泰来无法继续有效地研究和开发在竞争激烈的市场中被客户接受的产品，以及（vi）第三方侵犯安斯泰来的知识产权。 

本新闻稿中包含的有关药品（包括当前正在开发的产品）的信息并不构成广告或医疗建议。 

辉瑞披露公告 

本新闻稿中包含的信息截至 2023 年 12 月 15 日。辉瑞不承担因新信息或未来事件或发展而更新本新闻稿中包含的前瞻性陈述的义务。

 本新闻稿包含有关辉瑞肿瘤学、PADCEV（enfortumab vedotin-ejfv，一种抗体药物偶联物 [ADC]）和 KEYTRUDA®（pembrolizumab，一种 PD-1 抑制剂）的前瞻性信息，包括其潜在益处以及 FDA 批准在美国 PADCEV 联合pembrolizumab用于治疗患有局部晚期或转移性尿路上皮癌 (la/mUC) 的成年患者，以及正在进行的 PADCEV 联合pembrolizumab研究试验，该试验涉及大量风险和不确定性，可能导致实际结果与此类陈述所表述或隐含的结果存在重大差异。 风险和不确定性包括但不限于 PADCEV 与 pembrolizumab 的商业成功的不确定性； 研究和开发固有的不确定性，包括满足预期临床终点的能力、临床试验的开始和/或完成日期、监管提交日期、监管批准日期和/或启动日期，以及不利的新临床的可能性、现有临床数据的数据和进一步分析； 临床试验数据受到监管机构不同解释和评估的风险； 监管机构是否会对我们的临床研究的设计和结果感到满意； 是否以及何时可以在特定司法管辖区针对含有pembrolizumab的 PADCEV 提交药物申请； 任何可能正在等待或提交的 PADCEV 与pembrolizumab的申请是否以及何时可以得到监管机构的批准，这将取决于多种因素，包括确定产品的益处是否超过其已知风险以及确定产品的功效和 如果获得批准，PADCEV 联合pembrolizumab是否会在商业上取得成功； 监管机构做出的影响适应症、制造工艺、安全性和/或其他可能影响 PADCEV 联合pembrolizumab的可用性或商业潜力的决定； 辉瑞、安斯泰来和默克之间的合作是否会成功。 COVID-19 对辉瑞业务、运营和财务业绩影响的不确定性； 和竞争性发展。 有关风险和不确定性的进一步描述，请参阅辉瑞截至 2022 年 12 月 31 日的财年 10-K 表格年度报告及其后续 10-Q 表格报告，包括标题为“风险因素”和“风险因素”的部分。 “前瞻性信息和可能影响未来结果的因素”，以及随后的 8-K 表报告，所有这些都已向美国证券交易委员会备案，并请查阅www.sec.gov 和 www.pfizer.com。 

1. 本文翻译自安斯泰来全球新闻稿，原文链接为：https://www.astellas.com/en/news/28771 

2. 本文所涉及的药品为研究中的药品，尚未在中国获批适应症, 安斯泰来中国不推荐任何未获批的药品使用（除中国大陆已获批的特殊地域外）。

3. 本文旨在传递医药前沿信息，不构成对任何药物或诊疗方案的推荐或推广。 

4. 如您想了解更多疾病知识或药品、诊疗相关信息，请咨询医疗卫生专业人士。