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- 这项批准是基于EV-302研究结果，在不可根治性切除的尿路上皮癌中，与一线标准疗法含铂化疗相比，联合治疗的中位总生存期几乎翻倍，并显著延长了无进展生存期1

- 此次批准前日本厚生劳动省根据联合治疗的临床有效性和其适用疾病的严重程度给予优先审评认定2

东京，2024年9月24日 - 安斯泰来制药集团（TSE：4503，总裁兼首席执行官：冈村直树，“安斯泰来”）今日宣布，日本厚生劳动省（MHLW）已经批准备思复（维恩妥尤单抗）联合默沙东的可瑞达（帕博利珠单抗）用于一线治疗不可根治性切除的尿路上皮癌成年患者。这是日本首个获批的不可根治性切除的尿路上皮癌的组合疗法，为目前一线治疗标准治疗含铂化疗提供了替代选择。

在日本，膀胱癌是第九大常见癌症。2022年新诊断病例超过34,500例，死亡人数达11,000例。3该疾病的晚期阶段存在预后尤其不佳的情况，局部晚期和转移性的尿路上皮癌全球五年生存率分别为39%和8%。4

日本厚生劳动省的批准是基于全球III期研究EV-302（也被称之为KEYNOTE-A39）的结果。研究探索了维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗在既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者中的有效性和安全性。研究数据显示联合治疗组的中位总生存期为31.5个月（95% CI：25.4-NR），含铂化疗组的中位总生存期为16.1个月（95% CI：13.9-18.3），即与化疗组相比，联合治疗组患者的死亡风险降低了53%（HR=0.47；95% CI：0.38-0.58；P<0.00001）。联合治疗组的中位无进展生存期为12.5个月（95% CI：10.4-16.6），含铂化疗组的无进展生存期为6.3个月（95% CI：6.2-6.5），即与化疗组相比，联合治疗组患者的肿瘤进展或死亡的风险降低了55%（HR=0.45；95% CI：[0.38-0.54]；P<0.00001）。EV-302研究的安全性结果与之前EV-103研究中顺铂不耐受的la/mUC患者使用该联合疗法的安全性结果一致。与维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合用药治疗相关的最常见（≥3%）的3级或以上级别不良事件，包括皮疹、血糖升高、中性粒细胞降低、周围神经病变、腹泻和贫血。没有发现新的安全性问题。在EV-302研究中，大约30%的患者在完成化疗后继续接受avelumab（一种PD-L1抑制剂）作为维持治疗，即目前真实世界的临床实践。1该研究结果在2023年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）大会上展示，并在《新英格兰医学杂志》上发表。1

安斯泰来高级副总裁兼肿瘤学领域开发负责人、医学博士、公共卫生硕士Ahsan Arozullah
"日本厚生劳动省批准维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗的治疗方案，将惠及日本面临不可根治性切除的尿路上皮癌挑战的患者。他们现在可以选择这一治疗方案替代含铂化疗方案来应对这一严重疾病，从而改善治疗结果，延长生命，为患者及家人带来更多的希望。”

这次批准之前，欧盟委员会于2024年8月批准维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗用于一线治疗耐受含铂化疗、不可切除或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成年患者；美国食品药品监督管理局（FDA）于2023年12月批准维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者。

关于EV-302
EV-302试验是一项开放标签、随机、对照3期试验，用于评估维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合用药与含铂化疗相比对既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的疗效。该试验招募了886名既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌且能耐受含铂化疗的患者，无论其PD-L1表达。患者随机接受维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合用药治疗或含铂化疗。该试验的双重主要终点是总生存期和无进展生存期（根据实体瘤疗效评价标准1.1（RECIST v1.1），经盲态独立中心阅片（BICR）确定）。次要终点包括根据实体瘤疗效评价标准1.1经盲态独立中心阅片的客观缓解率和缓解时间，以及安全性。1

EV-302试验是评估该联合疗法在治疗尿路上皮癌和其他实体瘤的多个阶段疗效的全面计划的一部分。EV-302试验结果已于2023年10月在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上展示，并在《新英格兰医学杂志》上发表。1

关于膀胱癌和尿路上皮癌
尿路上皮癌或膀胱癌源于尿路上皮细胞，这些细胞分布在尿道、膀胱、输尿管、肾盂及一些其他器官中。5尿路上皮癌占所有膀胱癌病例的90%，也会发生在肾盂、输尿管和尿道。6,7如果肿瘤无法通过外科手术治疗，称其为不可切除疾病。8如果肿瘤已经扩散到周边器官或肌肉，则其被称为局部晚期疾病。9如果肿瘤已经扩散到身体其他部位，则其被称为转移性疾病。约有12%的病例在确诊时即为局部晚期或转移性尿路上皮癌。10

关于备思复（维恩妥尤单抗）
备思复（维恩妥尤单抗）是直接作用于Nectin-4（位于细胞表面的一种蛋白，在膀胱癌中高度表达）的一种同类首创的抗体-药物偶联物（ADC）。11,12非临床数据显示，维恩妥尤单抗通过与表达Nectin-4蛋白的细胞结合，然后将抗肿瘤成分单甲基澳瑞他汀E（MMAE）内化并释放到细胞中，导致细胞停止增殖（细胞周期阻滞）和程序性细胞死亡（凋亡）来发挥其抗癌活性。11

备思复（维恩妥尤单抗）目前在日本被批准作为单药治疗，用于治疗接受过抗癌化疗后进展的la/mUC成年患者；联合可瑞达（帕博利珠单抗）用于一线治疗不可根治性切除的尿路上皮癌成年患者。13

进行中的研究
EV-302临床试验（NCT04223856）是一项开放标签、随机、对照的3期临床试验，旨在评估维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合用药与含铂化疗相比，在耐受含顺铂或卡铂治疗的、既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者中的疗效，无论其PD-L1表达。

EV-103临床试验（NCT03288545）是一项正在进行中的多队列、开放标签、多中心1b/2期临床试验，旨在研究维恩妥尤单抗单药或与帕博利珠单抗联合用药和/或化疗用于一线或二线治疗患有局部晚期或转移性尿路上皮癌及肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的疗效。

目前安斯泰来正在一项全面计划中开展对维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合用药治疗多阶段尿路上皮癌的研究，其中包括肌层浸润性膀胱癌的两项3期临床试验EV-304（NCT04700124，也被称为KEYNOTE-B15试验）和EV-303（NCT03924895, 也被称为KEYNOTE-905试验）。维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合用于二线尿路上皮癌和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的安全性和疗效尚未证实。

EV-203临床试验（NCT04995419）是一项在中国开展的多中心、II期单臂桥接研究，旨在评估维恩妥尤单抗在中国患者中的有效性、安全性和药代动力学特征。该研究共入组40例患者。

EV-104试验（NCT05014139）是一项1期研究，探索在非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者中使用维恩妥尤单抗。该研究将分为两部分进行，评估维恩妥尤单抗作为术后单药治疗时的剂量递增和剂量扩展。

EV-202试验（NCT04225117）是一项正在进行中的多队列、开放标签、多中心2期临床试验，旨在研究维恩妥尤单抗单独用药对既往接受过治疗的晚期实体瘤患者的疗效。该试验还有一个队列，旨在研究维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合用药治疗既往未经治疗的复发转移的头颈部鳞状细胞癌患者。

关于安斯泰来
安斯泰来制药集团是一家制药企业，业务遍及全球70多个国家和地区。目前，我们正在推进“焦点领域的研究策略（Focus Area Approach）”，旨在通过聚焦生理机制和治疗手段，确定持续研发新药的机会，解决尚未被满足的医疗需求。与此同时，我们正在将目光投向处方药以外的业务领域，将我们的专业技能和知识与不同领域外部合作伙伴的尖端技术相结合，打造Rx+®医疗解决方案。通过这些努力，安斯泰来立志处于不断变化的医疗行业的最前沿，将科学的进步转变为患者的价值。更多信息，请访问我们的网站https://www.astellas.com/en。

关于安斯泰来、辉瑞与默沙东的合作
安斯泰来和辉瑞与默沙东公司共同签署了一项临床合作协议，以评估安斯泰来和辉瑞的维恩妥尤单抗联合默沙东公司的帕博利珠单抗联合用药治疗既往未经治疗的转移性尿路上皮癌患者的疗效。KEYTRUDA是Merck Sharp & Dohme Corp. 的注册商标，该公司是美国新泽西州拉韦市 Merck & Co., Inc. 的子公司。

安斯泰来警戒声明
本新闻稿中，有关当前计划、估计、战略和信念以及其他非历史事实的陈述，均为关于安斯泰来未来表现的前瞻性陈述。这些陈述是根据管理层结合当前可获得的信息而形成的当前假设和信念得出的，并涉及已知和未知的风险与不确定性。许多因素可能导致实际结果与前瞻性陈述中讨论的结果产生重大差异。这些因素包括但不限于：（i）与制药市场有关的一般经济条件和法律法规的变化，（ii）货币汇率波动，（iii）新产品上市的延迟，（iv）安斯泰来无法有效地销售现有产品和新产品，（v）安斯泰来无法继续有效地研究和开发在竞争激烈的市场中被客户接受的产品，以及（vi）第三方侵犯安斯泰来的知识产权。

本新闻稿中包含的有关药品（包括当前正在开发的产品）的信息并不构成广告或医疗建议。

1 Powles T, et al. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer. N Engl J Med. 2024;390:875-888.
2 Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. Drug Reviews. Available at:
https://www.pmda.go.jp/english/review-services/reviews/0001.html. Last accessed: September 2024.
3 International Agency for Research on Cancer. Global Cancer Observatory. Cancer Today: 2022. Available at: https://gco.iarc.who.int. Last accessed: August 2024.
4 National Cancer Institute. Bladder Cancer Prognosis and Survival Rates. Available at: https://www.cancer.gov/types/bladder/survival. Last accessed: September 2024.
5 National Cancer Institute. What is bladder cancer? (February 2023) Available at:
https://www.cancer.gov/types/bladder. Last accessed: September 2024.
6 Leow JJ, et al. Optimal management of upper tract urothelial carcinoma: Current perspectives. Onco Targets Ther. 2020;13:1-15.
7 Petros FG. Epidemiology, clinical presentation, and evaluation of upper-tract urothelial carcinoma. Transl Androl Urol. 2020;9(4):1794-8.
8 National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: Locally advanced cancer. Available at: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/locally-advanced-cancer. Last accessed: September 2024.
9 American Cancer Society. If you have bladder cancer. (March 2024). Available at: https://www.cancer.org/cancer/types/bladder-cancer/if-you-have-bladder-cancer.html. Last accessed: September 2024.
10 National Cancer Institute. Cancer stat facts: bladder cancer. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html. Last accessed: September 2024.
11 European Medicines Agency. PADCEV EMA SmPC. Available at:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/padcev-epar-product-information_en.pdf. Last accessed: September 2024.
12 Challita-Eid PM, Satpayev D, Yang P, et al. Enfortumab vedotin antibody-drug conjugate targeting nectin-4 is a highly potent therapeutic agent in multiple preclinical cancer models. Cancer Res. 2016;76(10):3003-13.
13 Astellas Press Release. Japan’s MHLW Approves PADCEV® (enfortumab vedotin) for Advanced Urothelial Cancer. Available at: https://www.astellas.com/en/news/17206. Last accessed: September 2024.